martedì 9 maggio 2017
Sono in corso da vent’anni studi osservazionali che mirano a trovare un’associazione fra l’uso di aspirina a lungo termine e un ridotto rischio di sviluppare alcuni tumori, come il cancro colon-rettale. Ogni anno in Italia 34mila persone si ammalano di carcinoma al colon retto e circa 17mila ne muoiono. L’ipotesi di ricerca su cui gli scienziati stanno lavorando, è che le piastrine siano coinvolte nelle fasi iniziali della cancerogenesi colon-rettale e che l’azione protettiva dell’aspirina possa inibire l’attivazione piastrinica. È interessante vedere come l’acido acetilsalicilico, comunemente chiamato aspirina, nato circa 120 anni fa, utilizzato come antipiretico per ridurre la febbre, come analgesico per dolori lievi e come antinfiammatorio, possa rappresentare un importante strumento d’indagine per comprendere alcuni aspetti della formazione di un tumore ed essere fondamentale nella prevenzione della sua ricorrenza. L’aspirina è oggi classificata come farmaco antiaggregante per il suo effetto fluidificante sul sangue. Ciò per merito del farmacologo professor Carlo Patrono, docente dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, che scoprì circa trent’anni fa che l’aspirina a basse dosi (75-100 mg) riduce la sintesi del trombossano, che è un potente aggregante delle piastrine, le quali sono fondamentali per l’occlusione e la formazione del trombo alle coronarie (infarto) o cerebrali (ictus). Dunque è proprio dal papà dell’“aspirinetta” che ci facciamo spiegare dove è arrivata oggi la scienza e se c’è una relazione fra l’esposizione all’aspirina e la ridotta incidenza di un certo tumore.
“Gli studi osservazionali consentono di stabilire che un’associazione c’è – spiega il professor Patrono – però non consente di stabilire che ci sia una relazione causa ed effetto fra le due cose che si è osservato. Ci potrebbe essere qualcos’altro che non conosciamo o che non è stato ancora misurato, che le spiega entrambe. Gli studi randomizzati consentono di avere causa ed effetto, perché con una distribuzione controllata randomizzi un certo numero di persone in modo casuale ad essere trattate con aspirina o placebo”.
Ma si guarda solo al cancro del colon-retto o anche ad altre forme tumorali?
Anche il cancro gastro-esofageo, i tumori alla prostata e al seno sono sottoposti a studi con evidenze molto più deboli, limitate a studi osservazionali, mentre quello al colon-retto adesso deriva da molteplici tipi di studi, ma anche su questi altri si stanno facendo studi randomizzati, non di prevenzione ma di trattamento. Per vedere se persone che hanno avuto diagnosticato un cancro del colon-retto, della prostata o della mammella, una volta aver subito il trattamento primario chirurgico o medico, vengono randomizzati ad assumere aspirina o placebo per 5 anni, per vedere se l’aspirina è in grado di ridurre il rischio di ricorrenza del tumore una volta che è stato curato, di prevenire metastasi o di aumentare la sopravvivenza.
Non a scopo preventivo o eventualmente per le metastasi?
Sì, questi sono alcuni degli studi, fra i quali uno molto grande che si sta facendo in Inghilterra su diecimila pazienti, ed è un trial clinico controllato, con tutti i crismi, randomizzato, per poter interpretare in maniera assolutamente univoca l’eventuale differenza in quello che osserveranno.
Cioè l’età, il genere, la differenza fra fumatori e non...?
Tutte queste cose citate possono influenzare quello che alla fine si misura e negli studi randomizzati tutte queste cose non pesano su quello che si osserva, perché sono egualmente distribuite nei due gruppi di trattamento, aspirina e placebo. Quando si randomizzano diecimila persone e le segui per 5 anni, ad esempio pazienti col tumore della mammella, randomizzate con aspirina o placebo, se in questi 5 anni si osserva che chi è stato trattato con aspirina sopravvive di più, anche un anno in più di chi è stato trattato con placebo, si può attribuire questa differenza al trattamento con aspirina e non ad altre cause, variabili, perché tutte le altre cause o variabili, sono assolutamente identiche nei due gruppi di trattamento proprio perché sono stati randomizzati. Poi riguardo all’aspirina ci sono altri pezzi di evidenza: il primo è che circa 15 anni fa, sono stati fatti 4 trials clinici controllati con placebo in persone che avevano avuto diagnosticato adenoma colon-rettale sporadico, molta gente dopo una certa età viene sottoposta a colonscopia per la prevenzione del cancro colon-rettale, perché la colonscopia può mettere in evidenza un adenoma sporadico, cioè non familiare, quindi chi la fa può rimuoverlo. Siccome spesso l’adenoma è un precursore di carcinoma, se si rimuove quello si riduce il rischio di sviluppo del carcinoma. Questi 4 studi sono stati fatti per vedere se l’aspirina era in grado di prevenire o ridurre il rischio di una ricorrenza di adenoma in persone in cui un adenoma colon-rettale sporadico era stato diagnosticato e rimosso, tutti studi limitati a 3 anni di trattamento con aspirina o placebo, la cosa interessante che tutti e 4 gli studi fatti da ricercatori indipendenti e con fondi pubblici, non sponsorizzati dall’industria, hanno dimostrato che l’aspirina è in grado di ridurre il rischio di ricorrenza di un adenoma. Il che non dimostra che sia efficace nel prevenire lo sviluppo di un carcinoma, però ci dice che l’aspirina fa qualcosa in una fase iniziale della cancerogenesi intestinale, cioè la fase in cui una mucosa intestinale apparentemente normale si trasforma in una lesione adenomatosa, che non è un cancro ma che può diventarlo nel tempo. Questo è un dato molto importante ed è solido, perché ha studi clinici randomizzati, controllati con placebo e non uno, ma quattro. Un altro pezzo di evidenza è un singolo studio inglese che randomizzato vs placebo in pazienti che hanno la sindrome di Linch, una forma ereditaria di cancro colon-rettale, persone che per il loro patrimonio genetico hanno un rischio elevatissimo di ereditare nel corso della vita un cancro colon-rettale. In questo studio, dopo un certo numero di anni di trattamento con aspirina vs placebo, si è visto che c’è un ridotto rischio di sviluppare un cancro al colon-retto. Questo interessa a quelle poche persone che sviluppano questa patologia, ma è un’evidenza che va nella stessa direzione. Un ultimo pezzo di evidenza è che un neurologo, Peter Rotwell che lavora ad Oxford, ha detto una decina di anni fa a quelli che avevano fatto trials clinici per la prevenzione cardiovascolare, di guardare i pazienti che sono stati trattati per 3, 5 a volte 10 anni con aspirina, anziché essere trattati con placebo, per vedere cosa è successo loro in termini di tumori e mortalità da tumori. Dal 2007 Rotwell e i suoi colleghi hanno iniziato a pubblicare una serie di studi su Lancet, ed hanno dimostrato che si osservava in maniera costante una ridotta incidenza di alcuni tumori, fra i quali il colon-rettale, con una ridotta mortalità di cancro colon-rettale.
Sono studi che si svolgono prevalentemente in Inghilterra?
Diciamo che lì hanno avuto un ruolo importante nello sviluppo di questa storia. Quello che manca alla storia sono due cose: qual è il meccanismo d’azione dell’aspirina che dà l’effetto preventivo nei confronti dei tumori e qual è la dose che provoca questo effetto. Poi il gold standard nella medicina basata sull’evidenza è fare un trial clinico in cui è primario lo sviluppo del tumore o la sua mortalità. Si vuole dimostrare se l’aspirina è in grado di prevenire la ricorrenza del tumore una volta che sia stato diagnosticato e curato. Non possiamo dire “prendete l’aspirina per prevenire il cancro colon rettale” non c’è ancora una benedizione di tipo regolatorio a questo tipo di osservazione, l’equivalente europea dell’Fda americana, l’Emea (European Medicines Agency), non si sono pronunciate. Prima di dare messaggi bisogna ci sia una posizione ufficiale che ci dica che l’evidenza è sufficientemente robusta da giustificare una nuova indicazione nel foglietto illustrativo dell’aspirina, che dica che il farmaco può essere utilizzato per prevenire il cancro colon-rettale. Ma è anche vero che c’è un’organizzazione indipendente negli Usa, finanziata dal governo, che si chiama Us Preventive Services Task Force, che ha emesso raccomandazioni nei campi più diversi della medicina, che nel tempo aveva raccomandato l’uso di aspirina in prevenzione primaria cardiovascolare. L’anno scorso ha pubblicato nuove raccomandazioni che dicono che “alle persone di età fra 50 e 59 anni, che abbiano un rischio cardiovascolare stimato a 10 anni uguale e superiore al 10 per cento, che abbiano un’aspettativa di vita di almeno 10 anni, e che siano disposti a prendere aspirina almeno per 10 anni regolarmente, si raccomanda l’uso di aspirina per malattie cardiovascolari e cancro colon-rettale”. Questa raccomandazione ci dice indirettamente che la prevenzione del cancro colon-rettale è un beneficio aggiuntivo di un trattamento a lungo termine di aspirina, fatto per prevenire la malattia cardiovascolare. È una svolta che potrebbe essere seguita nel giro di 12/24 mesi anche da altre società scientifiche.
@vanessaseffer
di Vanessa Seffer